…ou quase tudo.

Se tem algo com uma enxurrada de novidades a cada dia é o desenvolvimento de vacinas contra o novo coronavírus e todas as burocracias e trâmites que uma nova vacina exige. “Também estamos falando de vacinas que foram aprovadas em menos de 12 meses. Há muitas perguntas que estão sem respostas porque ainda não há tempo suficiente para tê-las”, explica o pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) Rafael Dhalia, nosso entrevistado.

Aos 11 anos, Dhalia começou a estudar em um campus universitário, no Colégio de Aplicação da UFPE, e não saiu mais. Em 2005, ao terminar o doutorado em Biologia Molecular na Universidade de Brasília, com um ano de estudos na Universidade de Cambridge, ele entrou no mundo das vacinas. Foi por acaso. “Estava ficando angustiado com o fim do doutorado e fui apresentado ao pesquisador e imunologista Ernesto Marques, do Laboratório de Virologia e Terapia Experimental do Instituto Aggeu Magalhães – Fiocruz/PE“, lembra.

Logo depois, passou em um disputado concurso para a Fiocruz. É o inventor, junto com Ernesto Marques, de uma vacina de DNA contra a Febre Amarela, com patente internacional, e desenvolveu vacinas de DNA contra os vírus Zika e Chikungunya. Hoje, é coordenador local dos testes Fase III da vacina tetravalente contra a Dengue, desenvolvida pelo Instituto Butantan junto com o NIH (National Institutes of Health, agência de fomento à pesquisa dos Estados Unidos).

Ciente das dificuldades que a ciência enfrenta no Brasil, nem cogitou começar uma pesquisa para desenvolver uma vacina contra a Covid-19. “Achei que não ia mais ter relevância quando chegasse ao mercado. Hoje temos no Brasil mais de 20 vacinas sendo desenvolvidas, cinco em estágios mais avançados, embora todas ainda em fases pré-clínicas”, diz.

O cientista lembra também que o Instituto Butantan e Biomanguinhos, da Fiocruz, são responsáveis, juntos, por 75% das vacinas disponibilizadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS). “Mas nenhuma delas com desenvolvimento 100% nacional. A vacina da febre amarela, por exemplo, que é da década de 30, é fruto de uma transferência tecnológica da Fundação Rockefeller (EUA). Há muitos entraves”, lamenta.

Na pandemia, Dhalia tem se dedicado a uma outra tarefa também essencial: a divulgação científica. “Nunca fui de dar entrevistas, mas é tanta desinformação, tanta idiotice sendo fomentada, que abracei a missão de tentar passar informação científica em uma linguagem mais acessível”, conta Dhalia, que se atualiza diariamente sobre o desenrolar das vacinas contra a Covid-19.

***

Parecia que o Sars-Cov-2 era visto como um vírus que tinha poucas mutações significativas. Mas do fim de 2020 para cá, temos visto notícias preocupantes de variantes da África do Sul, do Reino Unido, do Brasil, da Califórnia. O que aconteceu?
Na verdade, estamos correndo contra o tempo. As coisas vão acontecendo e só vemos que é um problema quando analisamos retrospectivamente. De março para abril de 2020, no começo da pandemia, a cepa que veio de Wuhan, surgida em dezembro de 2019, já foi praticamente substituída por uma nova variante no mundo todo: a cepa D614G, que já apresentava um aumento na capacidade do vírus em se dividir. Com essa mutação, ele conseguia se multiplicar mais rápido que a cepa original de Wuhan. Então isso aumentou também a sua transmissibilidade, já que ele conseguia alcançar uma maior carga viral. Mas, por outro lado, não teve alteração de seu reconhecimento pelos anticorpos induzidos pelas vacinas. Aí, em agosto de 2020, veio a nova variante do Reino Unido.

Essa que começamos a ouvir falar no final do ano?
Isso, o pico da transmissão foi entre novembro de 2020 e janeiro de 2021, mas não quer dizer que ela começou aí. Ela foi identificada primeiro em agosto, mas para se observar o efeito da mutação e até a substituição por outra cepa, você só consegue ver lá na frente. Estamos sempre atrasados contra o vírus. As cepas que são transmitidas mais rápido se disseminam mais, é natural que elas ganhem espaço na concorrência. Vai ficando mais prevalente, e as outras cepas vão sumindo. Quando o vírus menos transmissível chega na pessoa, ela já está contaminada pela outra cepa. Essa variante britânica foi rapidamente detectada em outros países, com a mutação N501Y. É uma mutação na proteína spike, porém, não está na região crucial da proteína, a que o vírus usa para entrar na célula. Foram feitos testes com as vacinas da Pfizer e Moderna e, até aí, não havia maiores impactos nas eficácias dessas vacinas em relação à esta variante.

E quando isso muda e as variantes começam a pressionar as vacinas?
Isso muda agora, na verdade já mudou. Porque essas variantes vão dando origem a outras variantes. A mudança de agora foi em cima de outra, que já tinha acontecido. As variantes que estão dando problema agora, surgiram a partir da variante N501Y. Não teríamos esse problema hoje se a pandemia tivesse sido melhor controlada. Quanto mais o vírus se espalha, mais mutações ele pode sofrer. Hoje temos pelo menos três variantes preocupantes. Uma é a da Califórnia, que começa a apresentar mutações na parte da proteína spike que se liga às células humanas, chamada de RBD. Essa mutação é a L452Y, mas ainda não foi estudado o impacto da eficácia das vacinas em relação a ela. Uma bronca é a variante identificada na África do Sul, a N501Y.V2, uma variante que vem da cepa do Reino Unido. O problema da cepa sul africana é que ela tem mais modificações dentro do RBD ou muito perto dele. Em tese, afeta o reconhecimento por parte dos anticorpos que as vacinas induzem. Porque alguns anticorpos das vacinas são específicos contra esse RBD, para bloquear a entrada do vírus na célula. Quando essa região começa a ter modificações, pode ser que as vacinas não controlem tão bem o vírus.

Já foram feitos testes para conferir a eficácia das vacinas na cepa de Manaus?
Ainda não. A de Manaus é bem parecida com a da África do Sul, o que é um problema. A Moderna fez testes com a cepa sul africana e viu que a eficácia de sua vacina é seis vezes menor, em relação a essa variante. Tem testes de uma nova vacina de subunidade proteica desenvolvida nos Estados Unidos, da Novavax, que deu 90% de eficácia contra a cepa do Reino Unido, mas só 49% contra a sul africana. Fica abaixo do que a Anvisa quer, mas essa taxa é polêmica. Porque existe a taxa de controle da doença, de contaminação, e a taxa para reduzir casos graves. Resumindo: não dá para falar que as vacinas atuais não vão servir contra as novas variantes. Sabemos que há uma queda nos anticorpos neutralizantes, mas não é possível dizer só com isso que as vacinas não são eficientes, porque a resposta de anticorpos é um dos tipos de resposta imune. Há também a resposta celular, que ainda não foi avaliada para essas novas cepas. E outra: mesmo que haja redução de anticorpos, não quer dizer que os que restam não sejam capazes de impedir a infecção. É preciso mais estudos.

Vamos precisar de vacinas atualizadas?
Pela lógica, à medida que o vírus for acumulando mutações, provavelmente seja necessário atualizar as vacinas. Porque essas mutações estão ocorrendo uma em cima da outra. Chega uma hora que são tantas mutações acumuladas que o repertório todo da vacina não é possível mais para aquele vírus, como acontece com a vacina da gripe, que é reformulada todo ano.

Das duas vacinas que temos aqui no Brasil, a de vírus inativado, que é a Coronavac, e a de Oxford/ AstraZeneca, que usa um vetor de adenovírus, qual a que teoricamente se comportaria melhor contra as novas variantes?
Ainda não dá para dizer hoje, qual das duas seria melhor. Agora se houver a necessidade de adaptar a vacina para uma cepa nova, é muito mais fácil fazer isso com a de Oxford. Porque a vacina de adenovírus é parecida com a de RNA: ao invés de carregar um RNA ela carrega um DNA da proteína Spike, que é inserido no núcleo da célula. E é muito mais fácil você alterar um pedacinho do DNA para que aquela proteína fique semelhante à Spike do vírus que está circulando na natureza, do que você modificar o vírus inteiro.

A atualização tem um processo mais rápido de testes?
Acredito que sim. Mas o que precisamos fazer agora é vacinar rapidamente, respeitando os intervalos entre a primeira e a segunda dose. Porque se você não respeita esse intervalo, é o mesmo de estar jogando fora as doses. Como não sabemos hoje qual será o verdadeiro impacto dessas vacinas nas novas cepas, temos que acelerar a imunização, porque isso já vai diminuir a transmissão, independentemente se for variante ou não. Estamos muito devagar.

Há quem diga que a Coronavac poderia ser mais eficiente contra as novas variantes, porque usa o vírus inteiro. Isso faz sentido?
Pode ser que sim. Pois na superfície do vírus inativado além da proteína Spike (S), tem a proteína M (membrana) e a proteína envelope (E). Nesse caso, a resposta imune vai ser produzida contra essas 3 proteínas: S, M e E. Então mesmo que tenha variações em S que diminuam o seu reconhecimento, talvez anticorpos adicionais contra M e E possam compensar. Mas prefiro aguardar os testes para ter certeza, ou não. A Sinovac, desenvolvedora da Coronavac, tem a intenção de fazer um mix das variantes na sua próxima reformulação, fazer uma mistura desses novos vírus e inativar tudo junto. Demora um pouco e a intenção é iniciar daqui a uns 2 meses.

Todos os estados do Norte do Brasil estão com alta na média móvel de mortes. Pode se atribuir isso à nova cepa?
Com certeza. O vírus está sendo transmitido com muito mais força. Ainda não dá para dizer que é uma cepa mais virulenta, embora haja indícios. Como ela tem facilidade de entrar nas células, entram mais vírus e se multiplicam mais rápido. Os médicos do Amazonas estão relatando que em uma semana os pacientes já estão com pneumonia grave. Isso aumenta muito o número de mortes. Tem também uma mudança de perfil, acometendo um percentual maior de jovens. Mas o aumento de mortes não necessariamente significa dizer que o vírus mudou e está matando mais, mas que como ele consegue contaminar mais gente, pode infectar mais vulneráveis e também vai superlotar hospitais e, consequentemente, maior número de número mortos. Estamos vendo a alta no Norte como se não fosse chegar aqui.

Vemos que vários países estão fechando as portas para o Brasil. Parece que há uma preocupação maior lá fora do que aqui com essa variante de Manaus. O que o governo deveria fazer?
As principais recomendações não só para o Brasil, mas para qualquer país, são pelo menos cinco. A primeira é rastrear indivíduos vacinados. Acompanhar essas pessoas e ver quem se infecta. Se algum vacinado tiver a doença, é necessário isolar o vírus para estudar se há resistência, ver a vacina que tomou, para checar se é um vírus que está ou não resistindo às vacinas. Depois, é preciso manter um sistema de sequenciamento viral, que a gente não tem no Brasil. A gente fica falando de cepa tal, mas só sabe isso porque alguém isolou e sequenciou o vírus. Tem que ser algo intensivo, até para dar suporte para as novas vacinas. Outro ponto é manter um banco sorológico dos vacinados. Pegar a pessoa que já recebeu a segunda dose e 15 dias depois, já com anticorpos, coletar uma amostra de sangue dela. Qual a importância disso? Ver se os anticorpos induzidos são capazes, ou não, de neutralizar uma determinada variante do vírus. Aí você consegue ver quais as vacinas que estão funcionando melhor. A quarta é investir em vacinas de RNA e adenovírus, que são as mais rapidamente modificáveis, como alternativas de intervenções mais emergenciais. A última são as medidas de prevenção e distanciamento social, incluindo lockdown. Infelizmente o governo brasileiro é um péssimo exemplo em relação ao combate da pandemia. Somos corresponsáveis pelo aumento da circulação das variantes. O discurso de imunidade de rebanho via infecção natural, que não existe porque há reinfecção, foi um paraíso para as novas cepas.

Se uma pessoa tomar uma dose da Coronavac e outra dose da Oxford/AstraZeneca tem efeito?
Não há nenhum estudo sobre o uso dessa combinação. Em tese, teria efeito sim. E me parece algo inevitável. Como a quantidade de vacinas é limitada no mundo todo, vai chegar uma hora que vai ter combinação de vacinas sim. O que é que a vacina Coronavac está levando para o sistema imune? A proteína Spike. O que a de Oxford está levando? Um DNA que se transforma num RNA, que vai virar a proteína Spike. Então, no final das contas, quem está induzindo a resposta imune é a proteína Spike. Eu tomaria, mas ainda não posso recomendar como pesquisador, porque não há estudos com essas duas vacinas juntas.

Por que as vacinas contra o novo coronavírus são com duas doses?
Porque quando você dá a dose de reforço, estimula o sistema imune a criar mais células de memória. E essas células de memória permanecem mais tempo no sistema imune do que as induzidas por uma infecção natural. A vacina fica mais eficaz com a dose de reforço. Tanto é que as vacinas que estavam sendo testadas para serem dadas em dose única, aparentemente funcionam melhor com duas doses. Até a vacina dose única de adenovírus da Janssen, por exemplo, também vem testando o regime de duas doses. A da Cansino, também de adenovírus, diz que é dose única, mas há poucas informações sobre essa vacina (inclusive a sua eficácia ainda não foi divulgada). Existe uma corrida mercadológica muito grande.

A resposta imune de uma vacina é mais forte do que pela infecção?
Sim, também por conta da dose de reforço. Em relação às vacinas de material genético, adenovírus e de subunidade proteica, existe ainda o fato de a proteína Spike ser expressa na sua forma de pré-fusão estabilizada. A forma de pré-fusão é a forma que essa proteína se apresenta antes de entrar na célula. Quando ela se liga ao receptor ACE-2 (por onde o novo coronavírus entra na célula humana) ela assume a forma de pós-fusão. Então estabilizando ela na forma de pré-fusão, você induz a produção de anticorpos para neutralizar os vírus antes de eles mudarem de conformação e entrar nas células, o que é o ideal. A forma estabilizada é muito mais eficiente de induzir a formação de anticorpos neutralizantes. Se você não estabilizar nessa forma, a proteína Spike fica flexível. O que significa dizer que ela vai assumir diversas conformações, inclusive a de pré-fusão (é o que acontece quando nos contaminamos com o vírus). Dessa forma, vamos produzir anticorpos sim, mas contra várias conformações da proteína Spike, incluindo a de pré-fusão. Se a gente estabiliza a proteína, para se apresentar unicamente na forma de pré-fusão a resposta contra o vírus é muito mais eficiente, entende? Resumindo, uma grande vantagem dessas vacinas, em relação ao vírus, é apresentar a proteína Spike na forma de pré-fusão estabilizada. Esse é o principal fator que pode ser atribuído as altas eficácias observadas em relação as vacinas de RNA, adenovírus e de subunidade proteica.

É verdade que as vacinas de RNA são as mais eficazes já produzidas?

Eficácia é um parâmetro que se mede ao longo do tempo… O que está sendo visto hoje são eficácias preliminares, que são muito boas. Mas precisamos saber como se comportarão ao longo do tempo e para isso, o tempo tem que passar. Medir a eficácia semanas após a segunda dose, seria o mesmo que medir anticorpos semanas depois que a pessoa contraiu o vírus. A vacina da Febre Amarela, por exemplo, que vem sendo utilizada desde a década de 30, oferece uma proteção de 10 anos. Só depois de 10 anos você precisa de uma dose de reforço. Será que essas vacinas contra Covid-19 vão nos dar uma proteção tão duradoura? Eu acho improvável… Embora o mérito científico de se chegar tão rápido em 20 vacinas na fase 3, com sete delas em uso emergencial e três liberadas para vacinação em massa, tenha de ser fortemente reconhecido!

Se o Brasil não tiver uma vacinação ampla e rápida contra o coronavírus poderemos viver em um looping sem fim de novas cepas?

Sim, mas é pior do que isso. A partir do momento que uns países começam a tomar mais cuidados e outros não, a política externa vira um desastre. Não adianta Israel chegar à imunidade rebanho em abril e chegar lá um brasileiro, com uma cepa nova. Pode botar a perder o plano de Israel. Aí ninguém vai querer brasileiro. Já não podemos ir para Portugal, Argentina, Inglaterra, Estados Unidos, Israel, etc. O que pode acontecer é um isolamento do Brasil: os leprosos do século XXI. Vamos começar a sofrer uma pressão internacional muito grande. E o amiguinho de Bolsonaro, Trump, não está mais no poder. E Biden já vem sinalizando que não está muito contente com o governo brasileiro. Se o Brasil não se cuidar, passa a ser um problema mundial. O Brasil pode ser foco de novos surtos e a partir do momento que um brasileiro sair daqui, pode se iniciar um novo ciclo. Vai chegar uma hora que, querendo ou não, o Brasil vai ter que controlar o vírus. Não é mais um problema de país, mas de mundo.

Então é urgente que o Brasil acelere a vacinação.
Quanto mais o Brasil vacinar, mais vai impedir a circulação do vírus, inclusive de novas variantes. Mesmo que a eficácia da vacina caia, ela não fica zerada. Estamos com 20 vacinas atualmente na fase 3. Vão chegar novas vacinas, ainda mais eficientes e adaptadas. Todas as vacinas, sem exceção, são e serão importantes. Temos que começar de algum ponto, mas isso é uma corrida e saímos atrás. Só temos essas duas vacinas hoje por conta do Butantan e da Fiocruz, duas instituições seculares muito importantes para a história do Brasil. Temos que vacinar com a vacina que for. Precisaríamos de algo em torno de 8 milhões de doses por semana no Brasil, durante 10 meses, para poder chegar à imunidade de rebanho, com cerca de 150 milhões de pessoas vacinadas. Dependemos de política de governo para isso, e a atitude do Governo Federal é genocida.